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마우스에서 대부분의 대사 연구는 실온에서 수행되지만, 이러한 조건 하에서 인간과 달리 마우스는 내부 온도를 유지하는 많은 에너지를 소비합니다. 여기, 우리는 C57BL/6J 마우스에서 차우 차우 또는 45% 고지방식이 요법에서 정상적인 체중 및식이 유발 비만 (DIO)을 설명합니다. 간접 열량 측정 시스템에서 마우스를 22, 25, 27.5 및 30 ℃에서 33 일 동안 배치 하였다. 우리는 에너지 소비가 30 ° C에서 22 ° C로 선형으로 증가하고 두 마우스 모델에서 22 ° C에서 약 30% 더 높다는 것을 보여줍니다. 정상적인 체중 생쥐에서, 음식 섭취는 EE를 대응시켰다. 반대로, DIO 마우스는 EE가 감소했을 때 음식 섭취량을 감소시키지 않았다. 따라서, 연구 종료시, 30 ℃에서의 마우스는 22 ℃에서 마우스보다 체중, 지방 질량 및 혈장 글리세롤 및 트리글리세리드가 더 높았다. DIO 마우스의 불균형은 즐거움 기반 다이어트가 증가했기 때문일 수 있습니다.
마우스는 인간 생리학 및 병리 생리학 연구에 가장 일반적으로 사용되는 동물 모델이며, 종종 약물 발견 및 발달의 초기 단계에서 사용되는 기본 동물입니다. 그러나, 생쥐는 몇 가지 중요한 생리 학적 방식으로 인간과 다르며, 동종 스케일링은 어느 정도 인간으로 번역 될 수 있지만, 생쥐와 인간의 큰 차이는 온도 조절과 에너지 항상성에 있습니다. 이것은 근본적인 불일치를 보여줍니다. 성인 마우스의 평균 체질량은 성인의 평균 체 질량 (50g vs. 50 kg)보다 최소 천 배 적이며, 표면적 대 질량 비율은 MEE에 의해 기술 된 비선형 기하학적 형질 전환으로 인해 약 400 배 다릅니다. . 방정식 2. 결과적으로, 마우스는 부피에 비해 훨씬 더 많은 열을 잃기 때문에 온도에 더 민감하고 저체온증에 걸리며 평균 기저 대사율이 인간보다 10 배 더 높습니다. 표준 실온 (~ 22 ° C)에서, 마우스는 코어 체온을 유지하기 위해 총 에너지 소비 (EE)를 약 30% 증가시켜야합니다. 낮은 온도에서, EE는 22 ℃에서 EE에 비해 15 및 7 ℃에서 약 50% 및 100% 증가한다. 따라서, 표준 주택 조건은 냉장 스트레스 반응을 유발하여 현대 사회에 사는 인간이 열구 중립 조건에서 대부분의 시간을 소비하기 때문에 마우스 결과의 전이성을 손상시킬 수 있습니다 (부피에 대한 우리의 낮은 면적 비율이 우리를 덜 민감하게 만들기 때문입니다. 온도, 우리는 기저 대사 속도 위의 Thermoneutral Zone (TNZ)을 생성함에 따라 ~ 19 ~ 30 ° C6에 걸쳐 있습니다. 실제로 2-4 ° C7,8에 걸쳐 실제로이 중요한 측면은 최근 4, 7,8,9,10,11,12 년에 상당한 관심을 받았으며 일부 "종 차이"를 증가시켜 완화 할 수 있다고 제안되었습니다. 그러나 쉘 온도 9. 그러나 마우스의 열전성을 구성하는 온도 범위에 대한 합의는 없습니다. 따라서, 단일 니 마우스에서 열 전성 범위의 임계 온도가 낮은지 25 ° C에 가깝거나 30 ° C4, 7, 8, 10, 12에 가깝는지 여부는 논란의 여지가 남아 있습니다. EE 및 기타 대사 매개 변수는 몇 시간에서 며칠로 제한되었으므로 상이한 온도에 장기간 노출되는 정도는 체중과 같은 대사 매개 변수에 영향을 줄 수 있습니다. 소비, 기질 이용, 포도당 내성 및 혈장 지질 및 포도당 농도 및 식욕 조절 호르몬. 또한,식이가 이러한 매개 변수에 어떤 정도에 영향을 줄 수 있는지 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다 (고지방식이의 DIO 마우스는 즐거움 기반 (Hedonic) 다이어트에 더 중점을 둘 수 있습니다. 이 주제에 대한 자세한 정보를 제공하기 위해, 본 발명자들은 45% 고지 방식이에서 정상 체중 성인 남성 마우스에서 앞서 언급 한 대사 매개 변수에 대한 양육 온도의 효과를 조사했습니다. 마우스를 최소 3 주 동안 22, 25, 27.5 또는 30 ℃에서 유지시켰다. 표준 동물 하우징은 실온 미만이므로 22 ° C 미만의 온도는 연구되지 않았습니다. 본 발명자들은 정상 체중 및 단일 원형 DIO 마우스가 EE 측면에서 인클로저 온도의 변화와 인클로저 조건 (대피소/중첩 재료가 있거나없는)과 상관없이 유사하게 반응한다는 것을 발견했습니다. 그러나, 정상적인 체중 생쥐는 EE에 따라 음식 섭취를 조정했지만, Dio 마우스의 음식 섭취는 EE와 크게 독립하여 마우스가 더 많은 체중을 얻는다. 체중 데이터에 따르면, 지질 및 케톤 체의 혈장 농도는 30 ℃에서 DIO 마우스가 22 ℃에서 마우스보다 더 양성 에너지 균형을 가짐을 보여 주었다. 정상 체중과 DIO 마우스 사이의 에너지 섭취 균형과 EE의 차이에 대한 근본적인 이유는 추가 연구가 필요하지만, 비만식이의 결과로서 DIO 마우스의 병리 생리 학적 변화와 유쾌한식이의 효과와 관련이있을 수 있습니다.
EE는 30 ~ 22 ℃로 선형으로 증가하였고 30 ℃에서 22 ℃에서 약 30% 더 높았다 (도 1A, B). 호흡기 환율 (RER)은 온도와 무관 하였다 (도 1C, D). 음식 섭취는 EE 역학과 일치했으며 온도가 감소함에 따라 증가했습니다 (또한 30 ° C에 비해 22 ° C에서 ~ 30% 더 높습니다 (그림 1E, F). 물 섭취량. 부피 및 활동 수준은 온도에 의존하지 않았습니다 (그림. 1g).).
수컷 생쥐 (C57BL/6J, 20 주, 개별 주택, n = 7)를 연구 시작 전에 1 주일 동안 22 ℃에서 대사 케이지에 수용 하였다. 배경 데이터 수집 이틀 후, 온도는 하루에 06:00 시간 (빛상 시작)에서 2 ° C 단위로 상승했습니다. 데이터는 평균의 평균 ± 표준 오차로 표시되며, 어두운 상 (18 : 00–06 : 00 h)은 회색 상자로 표시됩니다. A (0 값은 0.7로 정의됩니다). 누적 음식 섭취 (g), f 24 시간 총 음식 섭취, G 24 시간 총 물 섭취 (ML), H 24 시간 총 물 섭취, 누적 활동 수준 (M) 및 J 총 활동 수준 (m/24h). ). 마우스를 지시 된 온도에서 48 시간 동안 유지시켰다. 24, 26, 28 및 30 ° C에 대한 데이터는 각 사이클의 마지막 24 시간을 나타냅니다. 마우스는 연구 내내 공급되었다. 통계적 유의성은 일원 분산 분석의 반복 측정에 이어 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. 별표는 22 ° C의 초기 값에 대한 중요성을 나타내고, 음영은 지시 된 바와 같이 다른 그룹 간의 중요성을 나타냅니다. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05 <** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0.05 <** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001.전체 실험 기간 (0-192 시간)에 대해 평균 값을 계산 하였다. n = 7.
정상 중량 마우스의 경우와 같이, EE는 온도가 감소함에 따라 선형으로 증가하였고,이 경우, EE는 또한 30 ℃와 비교하여 22 ℃에서 약 30% 더 높았다 (도 2A, B). RER은 다른 온도에서 변하지 않았다 (도 2C, D). 정상적인 체중 생쥐와 달리, 식품 섭취는 실온의 기능으로서 EE와 일치하지 않았다. 음식 섭취, 물 섭취 및 활동 수준은 온도와 무관했습니다 (그림 2e – J).
수컷 (C57BL/6J, 20 주) DIO 마우스를 연구 시작 전에 1 주일 동안 22 ℃에서 대사 케이지에 개별적으로 수용 하였다. 마우스는 45% HFD AD Libitum을 사용할 수 있습니다. 이틀 동안 순응 후, 기준선 데이터를 수집 하였다. 이어서, 온도는 06:00 (빛상의 시작)에 매일 2 ° C의 증분으로 상승했습니다. 데이터는 평균의 평균 ± 표준 오차로 표시되며, 어두운 상 (18 : 00–06 : 00 h)은 회색 상자로 표시됩니다. A (0 값은 0.7로 정의됩니다). 누적 음식 섭취 (g), f 24 시간 총 음식 섭취, G 24 시간 총 물 섭취 (ML), H 24 시간 총 물 섭취, 누적 활동 수준 (M) 및 J 총 활동 수준 (m/24h). ). 마우스를 지시 된 온도에서 48 시간 동안 유지시켰다. 24, 26, 28 및 30 ° C에 대한 데이터는 각 사이클의 마지막 24 시간을 나타냅니다. 연구가 끝날 때까지 마우스를 45% HFD로 유지시켰다. 통계적 유의성은 일원 분산 분석의 반복 측정에 이어 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. 별표는 22 ° C의 초기 값에 대한 중요성을 나타내고, 음영은 지시 된 바와 같이 다른 그룹 간의 중요성을 나타냅니다. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05 <*** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0.05 <*** p <0.001, **** p <0.0001。 *р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001.전체 실험 기간 (0-192 시간)에 대해 평균 값을 계산 하였다. n = 7.
또 다른 일련의 실험에서, 우리는 동일한 매개 변수에 대한 주변 온도의 효과를 조사했지만, 이번에는 일정 온도에서 지속적으로 유지 된 마우스 그룹 사이. 마우스를 4 개의 그룹으로 나누어 체중, 지방 및 정상 체중의 평균 및 표준 편차의 통계적 변화를 최소화 하였다 (도 3A -C). 7 일의 적응 후, 4.5 일의 EE가 기록되었다. EE는 낮 시간과 밤에 주변 온도에 크게 영향을 받고 (그림 3D) 온도가 27.5 ° C에서 22 ° C로 감소함에 따라 선형으로 증가합니다 (그림 3E). 다른 그룹과 비교하여, 25 ° C 그룹의 RER은 다소 감소되었으며 나머지 그룹 간에는 차이가 없었습니다 (그림 3F, G). EE 패턴에 평행 한 음식 섭취 A는 30 ° C에 비해 22 ° C에서 약 30% 증가했습니다 (그림 3H, I). 물 소비 및 활동 수준은 그룹간에 크게 다르지 않았다 (도 3J, K). 최대 33 일 동안 다른 온도에 노출되면 그룹 간 체중, 마른 질량 및 지방 질량의 차이는 없었지만 (그림 3n-s) 자체보고 된 점수 (그림 3n-s). 3b, r, c)) 및 지방 질량은 2 배 이상 증가했습니다 (~ 1g에서 2-3g, 그림 3c, t, c). 불행히도, 30 ° C 캐비닛에는 교정 오류가 있으며 정확한 EE 및 RER 데이터를 제공 할 수 없습니다.
- 체중 (A), 린 질량 (B) 및 지방 질량 (C) (SABLE 시스템으로 전달하기 1 일). D 에너지 소비 (KCAL/H). E 평균 에너지 소비 (0-108 시간) 다양한 온도 (KCAL/24 시간). F 호흡기 교환 비율 (RER) (VCO2/VO2). G 평균 RER (vco2/vo2). H 총 음식 섭취 (g). 나는 음식 섭취를 의미합니다 (G/24 시간). J 총 물 소비 (ml). k 평균 물 소비 (ml/24 시간). l 누적 활동 수준 (m). m 평균 활동 수준 (m/24 시간). n 체중 18 일, o 체중의 변화 (-8 일에서 18 일), p 18 일의 린 질량, Q는 린 질량 (-8 ~ 18 일), 18 일에 R 지방 질량의 변화 및 지방 질량의 변화 (-8 ~ 18 일). 반복 측정의 통계적 유의성은 Oneway-ANOVA에 의해 테스트 한 후 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. *p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05 <** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0.05 <** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, **** p <0.0001.데이터는 평균의 평균 + 표준 오차로, 어두운 위상 (18 : 00-06 : 00 h)은 회색 상자로 표시됩니다. 히스토그램의 점은 개별 마우스를 나타냅니다. 전체 실험 기간 (0-108 시간) 동안 평균값을 계산 하였다. n = 7.
마우스를 기준선에서 체중, 마른 질량 및 지방 질량에 맞추고 (도 4A -C), 정상 체중 마우스에 대한 연구에서와 같이 22, 25, 27.5 및 30 ℃에서 유지 하였다. . 마우스의 그룹을 비교할 때, EE와 온도 사이의 관계는 동일한 마우스에서 시간이 지남에 따라 온도와 유사한 선형 관계를 나타냈다. 따라서, 마우스는 22 ℃에서 보관 한 마우스는 30 ℃에서 유지 된 마우스보다 약 30% 더 많은 에너지를 소비 하였다 (도 4D, E). 동물의 효과를 연구 할 때 온도가 항상 RER에 영향을 미치는 것은 아닙니다 (그림 4F, G). 음식 섭취, 물 섭취 및 활동은 온도에 의해 크게 영향을받지 않았습니다 (그림 4H – M). 33 일의 양육 후, 30 ℃에서 마우스는 22 ℃에서 마우스보다 체중이 상당히 높았다 (도 4N). 각각의 각각의 기준선 지점과 비교하여, 30 ℃에서 양육 된 마우스는 22 ℃에서 양육 된 마우스보다 체중이 상당히 높았다 (평균의 평균 ± 표준 오차 :도 4O). 체중 증가는 린 질량의 증가보다는 지방 질량의 증가 (도 4P, Q)로 인한 것이었다 (도 4R, S). 30 ℃에서의 낮은 EE 값과 일치하여, BAT 기능/활동을 증가시키는 몇몇 BAT 유전자의 발현은 22 ℃ : ADRA1A, ADRB3 및 PRDM16과 비교하여 30 ℃에서 감소되었다. BAT 기능/활동을 증가시키는 다른 주요 유전자는 SEMA3A (Neurite Growth Regulation), TFAM (미토콘드리아 생물 생성), ADRB1, ADRA2A, PCK1 (Gluconeogenesis) 및 CPT1A에 영향을 미치지 않았습니다. 놀랍게도, 열 생식 활성 증가와 관련된 UCP1 및 VEGF-A는 30 ° C 그룹에서 감소하지 않았다. 실제로, 3 마리의 마우스에서의 UCP1 수준은 22 ℃ 그룹보다 높았고, VEGF-A 및 ADRB2는 상당히 상승 하였다. 22 ° C 그룹과 비교하여, 25 ℃ 및 27.5 ℃에서 유지 된 마우스는 변화가 없었다 (보충도 1).
- 체중 (A), 린 질량 (B) 및 지방 질량 (C) (Sable 시스템으로 전달하기 1 일). D 에너지 소비 (EE, KCAL/H). E 평균 에너지 소비 (0-96 시간) 다양한 온도 (KCAL/24 시간). F 호흡기 교환 비율 (RER, VCO2/VO2). G 평균 RER (vco2/vo2). H 총 음식 섭취 (g). 나는 음식 섭취를 의미합니다 (G/24 시간). J 총 물 소비 (ml). k 평균 물 소비 (ml/24 시간). l 누적 활동 수준 (m). m 평균 활동 수준 (m/24 시간). n 23 일 (g)의 체중, o 체중 변화, p 마른 질량, Q Q의 Q Q는 9 일에 비해 23 일째에 마른 질량 (g), 23 일, 지방 질량의 변화, 지방의 변화 질량 (g)은 -8 일에 비해 8 일, 23 일에 비해 비교합니다. 반복 측정의 통계적 유의성은 Oneway-ANOVA에 의해 테스트 한 후 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001. *p <0.05 <*** p <0.001, **** p <0.0001。 *p <0.05 <*** p <0.001, **** p <0.0001。 *р <0,05, *** р <0,001, **** р <0,0001. *p <0.05, *** p <0.001, **** p <0.0001.데이터는 평균의 평균 + 표준 오차로, 어두운 위상 (18 : 00-06 : 00 h)은 회색 상자로 표시됩니다. 히스토그램의 점은 개별 마우스를 나타냅니다. 전체 실험 기간 (0-96 시간)에 대해 평균값을 계산 하였다. n = 7.
인간과 마찬가지로 마우스는 종종 환경에 대한 열 손실을 줄이기 위해 미세 환경을 만듭니다. EE에 대한이 환경의 중요성을 정량화하기 위해 가죽 경비대 및 중첩 재료가 있거나없는 22, 25, 27.5 및 30 ° C에서 EE를 평가했습니다. 22 ° C에서, 표준 스킨의 첨가는 EE를 약 4%감소시킨다. 중첩 물질의 후속 첨가는 EE를 3-4% 감소시켰다 (도 5A, B). 주택 또는 스킨 + 침구를 첨가하여 RER, 음식 섭취, 물 섭취 또는 활동 수준의 유의 한 변화는 관찰되지 않았습니다 (그림 5I – P). 피부 및 중첩 물질의 첨가는 또한 25 및 30 ℃에서 EE를 상당히 감소 시켰지만, 반응은 정량적으로 더 작았 다. 27.5 ° C에서 차이는 관찰되지 않았습니다. 특히, 이들 실험에서, EE는 온도가 증가함에 따라 감소했으며,이 경우 22 ℃와 비교하여 30 ℃에서 EE보다 약 57% 낮은 EE가 감소했다 (도 5C -H). EE가 기저 대사 속도에 더 가깝게 동일한 분석이 수행되었는데,이 경우 마우스는 대부분 피부에 놓여 있었기 때문에 다른 온도에서 비슷한 효과 크기를 초래했기 때문입니다 (보충 그림 2A – H). .
대피소 및 중첩 재료 (진한 파란색), 집이지만 둥지 재료 (연한 파란색) 및 가정 및 둥지 재료 (오렌지)의 마우스 데이터. 22, 25, 27.5 및 30 ° C에서 객실 A, C, E 및 G의 에너지 소비 (EE, KCAL/H)는 EE (KCAL/H)를 의미합니다. 22 ° C에 수용된 마우스에 대한 IP 데이터 : I 호흡기 속도 (RER, VCO2/VO2), J 평균 RER (VCO2/VO2), K 누적 음식 섭취 (g), L 평균 음식 섭취 (g/24 시간), m 총 물 섭취 (ML), N 평균 수 섭취 AUC (ML/24H), O 총 활동 (M), P 평균 활동 수준 (M/24H). 데이터는 평균의 평균 + 표준 오차로, 어두운 위상 (18 : 00-06 : 00 h)은 회색 상자로 표시됩니다. 히스토그램의 점은 개별 마우스를 나타냅니다. 반복 측정의 통계적 유의성은 Oneway-ANOVA에 의해 테스트 한 후 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. *p <0.05, ** p <0.01. *p <0.05, ** p <0.01. *р <0,05, ** р <0,01. *p <0.05, ** p <0.01. *p <0.05 <** p <0.01。 *p <0.05 <** p <0.01。 *р <0,05, ** р <0,01. *p <0.05, ** p <0.01.전체 실험 기간 (0-72 시간) 동안 평균값을 계산 하였다. n = 7.
정상적인 체중 마우스 (2-3 시간의 공복)에서, 상이한 온도에서의 양육은 TG, 3-HB, 콜레스테롤, ALT 및 AST의 혈장 농도에 유의 한 차이를 초래하지 않았지만 온도의 함수로서 HDL을 초래하지 않았다. 그림 6A-e). 렙틴, 인슐린, C- 펩티드 및 글루카곤의 공복 혈장 농도는 또한 그룹간에 차이가 없었다 (도 6G-J). 포도당 내성 검사 당일 (상이한 온도에서 31 일 후), 기준선 혈당 수준 (5-6 시간의 공복)은 약 6.5mm였으며 그룹간에 차이가 없었습니다. 구강 포도당의 투여 모든 그룹에서 혈당 농도가 크게 증가했지만 곡선 (IAUC) (IAUC) (15-120 분) 아래의 피크 농도 및 증분 부위는 30 ° C에 수용된 마우스 그룹에서 낮았습니다 (개별 시점 : P 개별 시점 : P <0.05 – P <0.0001, 그림 6K, L) 22, 25 및 27.5 ° C에 수용된 마우스 (서로 다르지 않음). 구강 포도당의 투여 모든 그룹에서 혈당 농도가 크게 증가했지만 곡선 (IAUC) (IAUC) (15-120 분) 아래의 피크 농도 및 증분 부위는 30 ° C에 수용된 마우스 그룹에서 낮았습니다 (개별 시점 : P 개별 시점 : P <0.05 – P <0.0001, 그림 6K, L) 22, 25 및 27.5 ° C에 수용된 마우스 (서로 다르지 않음). пероральное вение глюкозы з з 뇨 a значительно повышало 처치 관어 плок и пло адь приращения под крив 영향 (15–120 мин) были ни 착취 в группе 랙 м 혹 C C (соре соререререререререр ни н했다. (отдельн다이 ремемен 익 빔 ые точки : p <0,05 –p <0,0001, рис. 6k, l) по сравнению с сами, содереререререререререререререререререререререререре튀로입니다. разлизались между собой). 포도당의 구강 투여는 모든 그룹에서 혈당 농도를 상당히 증가 시켰지만, 30 ° C 마우스 그룹에서 곡선 (IAUC) (IAUC) (IAUC) (15-120 분) 하에서 피크 농도와 증분 영역이 모두 낮았습니다 (별도의 시점 : P <0.05- P <0.0001,도 6K, L) 22, 25 및 27.5 ° C에 유지 된 마우스 (서로 다르지 않음).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度, 但在 30 ° C 饲养的小鼠组中, 峰值浓度和曲线下增加面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均较低 均较低 (各个时间点) ： P <0.05 –p <0.0001, 图 6k, l 찾고 与饲养在 22、25 和 27.5 ° C 的小鼠 的小鼠 的小鼠 的小鼠 相比。 相比。 相比。하십시오口服 口服 的 葡萄糖 葡萄糖 药 显着 显着 了 所有组 的 的 血糖 血糖 浓度 但 在 在 在 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中 中 中 中 中 中 浓度 浓度 曲线 曲线 曲线 下 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 个 个 点 点 点 点 均点 ： P <0.05 – P < 0.0001, ， 6k <l 천） 与饲养在 22 、25 和 27.5 ° C 的小鼠 (彼此之间没有差异) 相比。포도당의 경구 투여는 모든 그룹에서 혈당 농도를 유의하게 증가 시켰지만, 곡선 (IAUC) (IAUC) (15-120 분) 모두 30 ° C-FED 마우스 그룹 (모든 시점)에서 더 낮았습니다.: p <0,05 – p <0,0001, рис. : P <0.05 – P <0.0001, 그림.6L, L) 22, 25 및 27.5 ° C에 보관 된 마우스와 비교하여 (서로 차이가 없음).
TG, 3-HB, 콜레스테롤, HDL, ALT, AST, FFA, 글리세롤, 렙틴, 인슐린, C- 펩티드 및 글루카곤의 혈장 농도는 지시 된 온도에서 33 일을 공급 한 후 성인 수컷 DIO (AL) 마우스에서 나타납니다. . 마우스는 혈액 샘플링 2-3 시간 전에 공급되지 않았다. 예외는 경구 포도당 내성 테스트였으며, 마우스에 대한 연구 종료가 5-6 시간 동안 금식되어 31 일 동안 적절한 온도로 유지하기 전 이틀 전에 수행되었다. 마우스는 2 g/kg 체중으로 도전 하였다. 곡선 데이터 (L) 하의 영역은 증분 데이터 (IAUC)로 표현됩니다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시됩니다. 점은 개별 샘플을 나타냅니다. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7。 *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7。 *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7.
DIO 마우스 (2-3 시간 동안 금식)에서 혈장 콜레스테롤, HDL, ALT, AST 및 FFA 농도는 그룹간에 차이가 없었습니다. TG 및 글리세롤은 22 ° C 그룹과 비교하여 30 ° C 그룹에서 유의하게 상승 하였다 (도 7A -H). 대조적으로, 3-GB는 22 ℃와 비교하여 30 ℃에서 약 25% 더 낮았다 (도 7B). 따라서, 22 ° C로 유지 된 마우스는 체중 증가에 의해 제안 된 바와 같이, 전반적인 양성 에너지 균형을 가졌지 만, TG, 글리세롤 및 3-HB의 혈장 농도의 차이는 샘플링이 22 °보다 작을 때 22 ℃에서 마우스의 차이를 시사한다. 기음. ° C. 30 ℃에서 양육 된 마우스는 비교적 더 활기차게 음성 상태에 있었다. 이와 일치하게, 글리코겐 및 콜레스테롤은 추출 가능한 글리세롤 및 TG의 간 농도가 30 ℃ 그룹에서 더 높았다 (보충도 3A-D). 지방 분해의 온도-의존적 차이 (혈장 TG 및 글리세롤에 의해 측정 됨)가 부고환 또는 사타구니 지방의 내부 변화의 결과인지 조사하기 위해 연구 종료시 이들 저장에서 지방 조직을 추출하고 자유 지방산 EX를 정량화했습니다. 생체. 및 글리세롤의 방출. 모든 실험 그룹에서, 부고환 및 사타구니 저장소로부터의 지방 조직 샘플은 이소 프로테레놀 자극에 반응하여 글리세롤 및 FFA 생성의 적어도 2 배 증가를 보여 주었다 (보충도 4A-D). 그러나, 기저 또는 이소 프로 테레 놀-자극 지방 분해에 대한 쉘 온도의 영향은 발견되지 않았다. 더 높은 체중 및 지방 질량과 일치하여, 혈장 렙틴 수준은 22 ° C 그룹보다 30 ° C 그룹에서 유의하게 더 높았다 (도 7I). 반대로, 인슐린 및 C- 펩티드의 혈장 수준은 온도 그룹간에 차이가 없었지만 (도 7K, K), 혈장 글루카곤은 온도에 의존성을 보였지만이 경우 반대 그룹에서 거의 22 ° C가 두 배 비교되었습니다. 30 ° C까지. 에서. 그룹 C (도 7L). FGF21은 온도 그룹마다 다르지 않았다 (도 7m). OGTT 당일, 기준선 혈당은 대략 10 mM이었고 다른 온도에 수용된 마우스 사이에 차이가 없었습니다 (그림 7N). 포도당의 경구 투여는 혈당 수준을 증가시키고 투여 후 약 18mm 15 분의 농도로 모든 그룹에서 정점에 도달 하였다. IAUC (15-120 분) 및 복용 후 상이한 시점 (15, 30, 60, 90 및 120 분)에서의 농도에는 유의 한 차이가 없었다 (도 7N, O).
TG, 3-HB, 콜레스테롤, HDL, ALT, AST, FFA, 글리세롤, 렙틴, 인슐린, C- 펩티드, 글루카곤 및 FGF21의 혈장 농도는 33 일의 공급 후 성인 수컷 DIO (AO) 마우스에서 나타났다. 지정된 온도. 마우스는 혈액 샘플링 2-3 시간 전에 공급되지 않았다. 구강 포도당 내성 시험은 5-6 시간 동안 금식하고 31 일 동안 적절한 온도를 유지 한 마우스에서 연구가 끝나기 전 2 g/kg 체중의 용량으로 수행 되었기 때문에 예외였다. 곡선 데이터 (O) 하의 영역은 증분 데이터 (IAUC)로 표시됩니다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시됩니다. 점은 개별 샘플을 나타냅니다. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7。 *P <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7。 *p <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *p <0.05, ** p <0.01, ** p <0.001, **** p <0.0001, n = 7.
설치류 데이터의 인간에게 전달성은 생리 학적 및 약리학 적 연구의 맥락에서 관찰의 중요성을 해석하는 데 중심적인 역할을하는 복잡한 문제이다. 경제적 인 이유와 연구를 촉진하기 위해, 마우스는 종종 열구 구역 아래의 실온으로 유지되어 대사 속도를 증가시키고 잠재적으로 번역 성을 손상시키는 다양한 보상 생리 시스템의 활성화를 초래한다 9. 따라서, 추위에 마우스의 노출은 생쥐의식이 유발 비만에 내성을 갖고 비 인슐린 의존적 포도당 수송 증가로 인해 스트렙토 조토 신-처리 된 래트에서 고혈당증을 예방할 수있다. 그러나, 다양한 관련 온도 (공간에서 열 전성 립까지)에 대한 연장 된 노출이 정상 체중 마우스 (식품)와 Dio 마우스 (HFD) 및 대사 매개 변수의 다른 에너지 항상성에 어떤 영향을 미치는지는 명확하지 않습니다. 그들은 음식 섭취량이 증가함에 따라 EE의 증가와 균형을 잡을 수있었습니다. 이 기사에서 발표 된 연구는이 주제에 약간의 명확성을 제공하는 것을 목표로합니다.
우리는 정상적인 체중 성인 마우스와 수컷 DIO 마우스에서 EE가 22 내지 30 ℃의 실온과 반비례한다는 것을 보여준다. 따라서, 22 ℃에서의 EE는 30 ℃에서보다 약 30% 높았다. 두 마우스 모델에서. 그러나, 정상적인 체중 마우스와 DIO 마우스 사이의 중요한 차이는 정상 체중 생쥐가 음식 섭취를 조정함으로써 더 낮은 온도에서 EE를 일치시키는 반면, DIO 마우스의 음식 섭취량은 다른 수준에서 다양하다는 것이다. 연구 온도는 비슷했습니다. 1 개월 후, 30 ° C로 유지 된 DIO 마우스는 22 ° C에서 유지 된 마우스보다 체중과 지방 질량이 더 많은 반면, 정상 인간은 같은 온도에서 유지되었고 같은 기간 동안 열로 이어지지 않았습니다. 체중의 의존적 차이. 체중 생쥐. 열 온도 또는 실온에서 근처의 온도와 비교하여, 실온에서의 성장은 고지방식이에서 DIO 또는 정상 체중 마우스를 초래했지만 정상적인 체중 마우스식이에는 비교적 체중이 줄어들지 않았다. 몸. 다른 연구에 의해 뒷받침 된 17,18,19,20,21이지만 All22,23은 아닙니다.
열 손실을 줄이기 위해 미세 환경을 생성하는 능력은 열 중립성을 왼쪽 8, 12로 이동시키기 위해 가정된다. 우리의 연구에서, 둥지 재료의 첨가와 은폐는 EE를 감소 시켰지만 28 ° C까지 열 중립성을 초래하지 않았다. 따라서, 우리의 데이터는 환경이 풍부한 주택 유무에 관계없이 단일 무리의 성인 마우스에서 열 전성 성의 낮은 지점이 8,12 ° C 여야한다는 것을지지하지 않지만, 열전 성을 보여주는 다른 연구를 지원한다. 로우 포인트 마우스에서 30 ° C의 온도 7, 10, 24. 문제를 복잡하게하기 위해, 마우스의 열구 중립적 지점은 휴식 (가벼운) 단계에서 낮아서 낮은 칼로리로 인해 낮은 시간 동안 정적이지 않은 것으로 나타났습니다. 활동 및식이 유발 열 생성의 결과로 생산. 따라서, 빛상에서, 열 중립의 하부 지점은 ~ 29 ° с로, 그리고 어두운 단계에서는 ~ 33 ° с25입니다.
궁극적으로 주변 온도와 총 에너지 소비 사이의 관계는 열 소산에 의해 결정됩니다. 이러한 맥락에서, 표면적 대 부피의 비율은 열 감도 (표면적) 및 열 발생 (부피)에 영향을 미치는 열 감도의 중요한 결정 요인이다. 표면적 외에도 열 전달은 단열 (열 전달 속도)에 의해 결정됩니다. 인간의 경우, 지방 질량은 신체 껍질 주위에 절연 장벽을 만들어 열 손실을 줄일 수 있으며, 지방 질량은 마우스의 열 단열에도 중요하다는 것이 제안되어 열 중립점을 낮추고 열 중립 지점 아래의 온도 감도를 감소시킵니다 ( 곡선 경사). EE와 비교 한 주변 온도) 12. 우리의 연구는 에너지 소비 데이터가 수집되기 9 일 전에 신체 조성 데이터를 수집하고 연구 내내 지방량이 안정적이지 않았기 때문에이 추정 관계를 직접 평가하도록 설계되지 않았습니다. 그러나, 정상 중량 및 DIO 마우스는 지방 질량의 5 배 차이에도 불구하고 22 ℃에서 30 ℃에서 30% 낮은 EE를 갖기 때문에, 우리의 데이터는 비만이 기본 단열을 제공해야한다는 것을지지하지 않는다. 적어도 조사 된 온도 범위에 있지 않은 인수. 이것은이 4,24를 탐구하도록 더 잘 설계된 다른 연구와 일치합니다. 이 연구에서, 비만의 절연 효과는 적었지만 모피는 총 열 단열의 30-50%를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 죽은 마우스에서, 사망 직후 열전도도는 약 450% 증가하여 모피의 절연 효과가 혈관 수축을 포함한 생리 학적 메커니즘이 작동하기 위해 필요하다는 것을 시사한다. 생쥐와 인간 사이의 모피의 종 차이 외에도, 생쥐에서 비만의 열악한 절연 효과는 다음과 같은 고려 사항에 의해 영향을받을 수 있습니다. 인간 지방 질량의 절연 인자는 주로 피하 지방 덩어리 (두께) 26,27에 의해 매개됩니다. 일반적으로 설치류에서 총 동물성 지방 28의 20% 미만. 또한, 총 지방 질량은 지방 질량이 증가함에 따라 표면적의 피할 수없는 증가 (및 열 손실 증가)에 의해 개선 된 열 단열재가 상쇄된다고 주장하기 때문에 개인의 열 단열재의 차선 적 측정도 아닐 수도있다. .
정상적인 체중 마우스에서, TG, 3-HB, 콜레스테롤, HDL, ALT 및 AST의 공복 혈장 농도는 거의 5 주 동안 다양한 온도에서 변하지 않았을 것입니다. 연구가 끝날 때와 무게와 체성분이 동일했습니다. 지방 질량의 유사성과 일치하여, 혈장 렙틴 수준, 금식 인슐린, C- 펩티드 및 글루카곤에는 차이가 없었다. DIO 마우스에서 더 많은 신호가 발견되었습니다. 22 ° C에서의 마우스는 또한이 상태에서 전체 음성 에너지 균형을 갖지 않았지만 (체중이 증가함에 따라) 연구가 끝날 때, 그들은 30 ℃에서 양육 된 마우스에 비해 상대적으로 더 많은 에너지 부족이었다. 높은 케톤. 신체 (3-gb)에 의한 생산 및 혈장에서 글리세롤 및 TG의 농도 감소. 그러나, 지방 분해의 온도-의존적 차이는 FFA와 Glycerol이 온도 사이에 있기 때문에, 아디포르몬-반응성 리파제의 발현의 변화와 같은 부고환 또는 사타구니 지방의 고유 한 변화의 결과 인 것으로 보인다. 그룹은 서로 유사합니다. 우리는 현재 연구에서 동정 톤을 조사하지는 않았지만, 다른 사람들은 (심박수 및 평균 동맥압에 기초한) 마우스의 주변 온도와 선형으로 관련되어 있으며 22 ° C 20%보다 30 ° C에서 대략 낮다는 것을 발견했습니다. C 따라서, 교감 톤의 온도 의존적 차이는 우리 연구에서 지방 분해에 중요한 역할을 할 수 있지만, 교감 톤의 증가가 지방 분해를 억제하기보다는 자극을 받기 때문에 다른 메커니즘이 이에 대항 할 수 있습니다. 배양 된 마우스의 감소. 체지방의 고장에서 잠재적 인 역할. 실온. 또한, 지방 분해에 대한 교감 톤의 자극 효과의 일부는 인슐린 분비의 강한 억제에 의해 간접적으로 매개되며, 지체 분해에 대한 인슐린 중단 보충의 효과를 강조하지만, 우리의 연구에서는 상이한 온도에서 금식 혈장 인슐린 및 c- 펩티드 교감 톤이었다. 지방 분해를 변경하기에 충분하지 않습니다. 대신, 우리는 에너지 상태의 차이가 Dio 마우스의 이러한 차이에 대한 주요 원인 일 가능성이 높다는 것을 발견했습니다. 정상 체중 마우스에서 EE로 음식 섭취를 더 잘 조절하는 근본적인 이유는 추가 연구가 필요합니다. 그러나 일반적으로 음식 섭취량은 항상성 및 hedonic 단서에 의해 제어됩니다 31,32,33. 두 신호 중 어느 것이 정량적으로 더 중요한지에 대한 논쟁이 있지만, 31,32,33 고지방 식품의 장기 소비는 어느 정도까지는 더 많은 즐거움 기반 식사 행동으로 이어지는 것이 잘 알려져 있습니다. 항상성. . - 규제 된 음식 섭취 34,35,36. 따라서, 45% HFD로 처리 된 DIO 마우스의 증가 된 hedonic 수유 거동은 이들 마우스가 EE와 음식 섭취의 균형을 맞추지 않은 이유 중 하나 일 수있다. 흥미롭게도, 식욕 및 혈당 조절 호르몬의 차이는 온도 제어 DIO 마우스에서도 관찰되었지만 정상 체중 마우스에서는 관찰되지 않았다. DIO 마우스에서, 혈장 렙틴 수준은 온도에 따라 증가하고 온도에 따라 글루카곤 수준이 감소 하였다. 온도가 이러한 차이에 직접 영향을 줄 수있는 정도는 추가 연구가 필요하지만, 렙틴의 경우, 22 ° C에서 마우스의 상대적인 음성 에너지 균형과 낮은 지방 질량은 지방 덩어리와 혈장 렙틴이 있기 때문에 확실히 중요한 역할을했습니다. 높은 상관 관계 37. 그러나 글루카곤 신호의 해석은 더 수수께끼입니다. 인슐린과 마찬가지로, 글루카곤 분비는 교감 톤의 증가에 의해 강하게 억제되었지만, 가장 높은 교감 톤은 22 ° C 그룹에서 가장 높은 혈장 글루카곤 농도를 갖는 것으로 예상되었다. 인슐린은 혈장 글루카곤의 또 다른 강력한 조절제이며, 인슐린 저항성 및 제 2 형 당뇨병은 금식 및 식후 고 글루코추 혈증 38,39와 밀접한 관련이 있습니다. 그러나, 우리의 연구에서 DIO 마우스는 또한 인슐린 둔감 이었으므로, 이는 22 ° C 그룹에서 글루카곤 신호 전달의 증가의 주요 요인이 될 수 없었습니다. 간 지방 함량은 또한 혈장 글루카곤 농도의 증가와 긍정적으로 관련이 있으며,이 메커니즘은간에 간 글루카곤 저항성, 요소 생산 감소, 순환 아미노산 농도 증가 및 증가 된 아미노산-자극 글루카곤 분비 40,41을 포함 할 수 있습니다. 42. 그러나, 당사자 연구에서 추출 가능한 농도의 글리세롤 및 TG는 온도 그룹간에 차이가 없기 때문에, 이는 22 ℃ 그룹에서 혈장 농도의 증가에 잠재적 인 요인이 될 수 없었다. Triiodothyronine (T3)은 저체온증 43,44에 대한 대사 방어의 전반적인 대사 속도 및 개시에서 중요한 역할을한다. 따라서, 중앙 매개 메커니즘에 의해 제어 될 수있는 혈장 T3 농도, 열 전성 조건보다 작은 마우스 및 인간 모두에서 45,46 증가 47이지만, 인간의 증가는 더 작아서 마우스에 더 소인된다. 이것은 환경에 대한 열 손실과 일치합니다. 우리는 현재 연구에서 혈장 T3 농도를 측정하지 않았지만 30 ° C 그룹에서는 농도가 낮을 수 있습니다.이 그룹은 혈장 글루카곤 수준에 대한이 그룹의 영향을 설명 할 수 있습니다 (그림 5A). T3은 용량 의존적 방식으로 혈장 글루카곤을 증가시킨다. 갑상선 호르몬은 간에서 FGF21 발현을 유도하는 것으로보고되었습니다. 글루카곤과 마찬가지로, 혈장 FGF21 농도는 혈장 T3 농도 (보충도 5B 및 참조 48)에 따라 증가했지만 글루카곤과 비교하여, 본 연구에서 FGF21 혈장 농도는 온도에 의해 영향을받지 않았다. 이 불일치에 대한 근본적인 이유는 추가 연구가 필요하지만, T3- 구동 FGF21 유도는 관찰 된 T3- 구동 글루카곤 반응과 비교하여 더 높은 수준의 T3 노출에서 발생해야한다 (보충도 5B).
HFD는 22 ℃에서 양육 된 마우스에서 포도당 내성 손상 및 인슐린 저항성 (마커)과 강하게 관련된 것으로 나타났다. 그러나, HFD는 열의 중립 환경에서 성장할 때 (여기서 28 ° C로 정의 됨) 19 19의 장애 포도당 내성 또는 인슐린 저항성과 관련이 없었다. 우리의 연구에서,이 관계는 DIO 마우스에서 복제되지 않았지만, 정상 체중 생쥐는 30 ℃에서 유지되었다. 포도당 내성은 상당히 개선되었다. 이 차이의 이유는 추가 연구가 필요하지만, 우리의 연구에서 DIO 마우스가 인슐린 저항성이었고, 공복 혈장 C- 펩티드 농도 및 인슐린 농도가 정상 체중 마우스보다 12-20 배 높은 사실에 의해 영향을받을 수 있습니다. 그리고 공복의 혈액에서. 포도당 농도는 약 10mm (정상 체중에서 약 6mm)이며, 이는 포도당 내성을 향상시키기 위해 열 전성 조건에 노출되는 잠재적 인 유익한 효과에 대해 작은 창을 남겨 두는 것으로 보입니다. 가능한 혼란스러운 요인은 실제적인 이유로 OGTT가 실온에서 수행된다는 것입니다. 따라서, 더 높은 온도에 수용된 마우스는 온화한 차가운 충격을 경험하여 포도당 흡수/클리어런스에 영향을 줄 수 있습니다. 그러나, 상이한 온도 그룹에서 유사한 공복 혈당 농도에 기초하여, 주변 온도의 변화는 결과에 크게 영향을 미치지 않았을 수있다.
앞에서 언급했듯이, 최근 실내 온도를 증가시키는 것은 냉의 스트레스에 대한 일부 반응을 약화시킬 수 있으며, 이는 마우스 데이터의 인간에게의 전달 가능성에 의문을 제기 할 수 있음을 강조했다. 그러나, 생쥐가 인간 생리학을 모방하기위한 최적의 온도가 무엇인지는 확실하지 않습니다. 이 질문에 대한 답은 연구 분야와 연구중인 종말점의 영향을받을 수 있습니다. 이에 대한 예는 간지 지방 축적, 포도당 내성 및 인슐린 저항성에 대한식이의 영향 19입니다. 에너지 소비 측면에서, 일부 연구자들은 인간이 핵심 체온을 유지하기 위해 거의 추가 에너지가 필요하지 않기 때문에, 성인 마우스의 단일 랩 온도를 30 ° C7,10으로 정의하기 때문에, 열전 성이 양육의 최적 온도라고 생각합니다. 다른 연구자들은 인간과 비슷한 온도가 일반적으로 한 무릎에서 성인 마우스에 대한 경험이 23-25 ° C이며, 열전 성이 26-28 ° C이고 인간이 약 3 ° C가 낮은 것으로 나타났습니다. 여기에 23 ° C로 정의 된 임계 온도는 약간 8.12입니다. 우리의 연구는 열 중립이 26-28 ° C4, 7, 10, 11, 24, 25에서 달성되지 않는다는 것을 나타내는 몇 가지 다른 연구와 일치하며, 이는 23-25 ° C가 너무 낮다는 것을 나타냅니다. 마우스의 실온 및 열전성에 대해 고려해야 할 또 다른 중요한 요소는 단일 또는 그룹 하우징입니다. 우리의 연구에서와 같이, 마우스가 개별적으로 그룹으로 수용 될 때, 아마도 동물의 혼잡으로 인해 온도 민감도가 감소되었습니다. 그러나, 실온은 3 개의 그룹이 사용될 때 여전히 25의 LTL보다 낮았다. 아마도 이와 관련하여 가장 중요한 종간의 차이는 저체온증에 대한 방어로서 BAT 활동의 정량적 중요성 일 것입니다. 따라서, 마우스는 BAT 활성을 증가시킴으로써 더 높은 칼로리 손실을 크게 보상했지만, 이는 5 ℃에서만 60% EE 이상인 인간 BAT 활성의 기여는 훨씬 더 높았다. 따라서 BAT 활동을 줄이는 것은 인간 번역을 증가시키는 중요한 방법 일 수 있습니다. BAT 활동의 조절은 복잡하지만 종종 아드레날린 자극, 갑상선 호르몬 및 UCP114,54,55,56,57 발현의 결합 된 효과에 의해 매개됩니다. 우리의 데이터는 기능/활성화를 담당하는 BAT 유전자의 발현의 차이를 감지하기 위해 온도가 22 ℃에서 마우스에 비해 27.5 ℃ 이상으로 상승해야한다는 것을 나타낸다. 그러나, 30 및 22 ° C에서 그룹간에 발견 된 차이는 UCP1, ADRB2 및 VEGF-A가 22 ° C 그룹에서 하향 조절 되었기 때문에 22 ° C 그룹에서 BAT 활성의 증가를 항상 나타내는 것은 아닙니다. 이러한 예상치 못한 결과의 근본 원인은 여전히 결정되어야합니다. 한 가지 가능성은 증가 된 발현이 실온 상승 신호를 반영 할 수 없지만, 제거 당일에 30 ℃에서 22 ℃로 이동하는 급성 효과 (마우스는 이륙 5-10 분 전에 경험했다). . ).
우리의 연구의 일반적인 한계는 우리가 남성 생쥐 만 연구한다는 것입니다. 다른 연구에 따르면 단일 무리 암컷 마우스가 열전도율이 높고 더 긴밀하게 제어 된 코어 온도를 유지하기 때문에 온도에 민감하기 때문에 성별은 우리의 주요 적응증에서 중요한 고려 사항 일 수 있습니다. 또한, 암컷 마우스 (HFD)는 동성의 더 많은 마우스 (이 경우 20 ℃)를 소비 한 수컷 마우스와 비교하여 30 ℃에서 EE와 EE와의 에너지 섭취의 더 큰 연관성을 보여 주었다. 따라서, 암컷 마우스에서, 제외 함량은 효과가 높지만 수컷 생쥐와 동일한 패턴을 갖는다. 우리의 연구에서, 우리는 단일 무리의 수컷 생쥐에 초점을 맞추 었는데, 이는 EE를 조사하는 대부분의 대사 연구가 수행되는 조건이기 때문입니다. 우리의 연구의 또 다른 한계는 마우스가 연구 전반에 걸쳐 동일한식이 요법에 있었으며, 이는 대사 유연성을위한 실온의 중요성을 연구하는 것이 배제되었다 (다양한 다량 영양소 조성물의식이 변화에 대한 RER 변화에 의해 측정 된 바와 같이). 암컷 및 수컷 마우스에서 30 ℃에서 보관 된 상응하는 마우스와 비교하여 20 ℃에서 보관 하였다.
결론적으로, 우리의 연구는 다른 연구에서와 같이 랩 1 정상 체중 마우스가 예측 된 27.5 ° C보다 열적 중립임을 보여줍니다. 또한, 우리의 연구에 따르면 비만은 정상 체중 또는 DIO를 가진 마우스의 주요 절연 요인이 아니기 때문에 비슷한 온도 : DIO 및 정상 체중 마우스의 EE 비율을 초래합니다. 정상 체중 생쥐의 음식 섭취는 EE와 일치하여 전체 온도 범위에 걸쳐 안정적인 체중을 유지하는 반면, Dio 마우스의 음식 섭취는 다른 온도에서 동일하여 30 ℃에서 마우스의 비율이 더 높았다. . 22 ° C에서 체중이 더 많았습니다. 전반적으로, 열구골 온도 이하의 생활의 잠재적 중요성을 조사하는 체계적인 연구는 종종 마우스와 인간 연구 사이의 내약성이 낮기 때문에 필요합니다. 예를 들어, 비만 연구에서, 일반적으로 열악한 변환 가능성에 대한 부분 설명은 뮤린 체중 감소 연구가 일반적으로 EE 증가로 인해 실온에서 보관 된 중간 정도의 차가운 스트레스 동물에서 수행된다는 사실 때문일 수 있습니다. 과장된 체중 감량은 사람의 예상 체중에 비해 과장된 체중 감량, 특히 행동 메커니즘이 30 ° C보다 실온에서 더 활성화되고 활성화되는 BAP의 활성을 증가시켜 EE 증가에 의존하는 경우에 과장된 체중 감량.
덴마크 동물 실험법 (1987)과 국립 보건원 (National Institutes of Health) (출판 번호 85-23)과 실험 및 기타 과학적 목적에 사용되는 척추 동물 보호를위한 유럽 협약 (유럽위원회 123, 스트라스부르 , 1985).
프랑스 Janvier Saint Berthevin Cedex로부터 20 주령 C57BL/6J 마우스를 얻었으며 12:12 시간 조명 : 암 사이클 후의 임의의 표준 차우 (Altromin 1324) 및 물 (~ 22 ° C)을 수여 하였다. 실온. 수컷 DIO 마우스 (20 주)를 동일한 공급 업체로부터 얻었고 45% 고지방식이 (Cat. No. D12451, Research Diet Inc., NJ, NJ, 미국)에 대한 임의의 접근 및 양수 조건에 따른 물에 대한 임의의 접근을 제공 하였다. 마우스는 연구 시작 일주일 전에 환경에 적응시켰다. 간접 열량 측정 시스템으로 전달하기 이틀 전에, 마우스를 무게를 측정하고, MRI 스캐닝 (Echomritm, TX, USA)에 적용하고 체중, 지방 및 정상 체중에 해당하는 4 개의 그룹으로 나누었다.
연구 설계의 그래픽 다이어그램이 그림 8에 나와 있습니다. 마우스는 식품 및 수질 모니터 및 기록 된 Promethion BZ1 프레임을 포함하는 Sable Systems Internationals (Nevada, USA)에서 폐쇄 및 온도 제어 간접 열량 측정 시스템으로 전달되었습니다. 빔 파손을 측정하여 활동 수준. XYZ. 생쥐 (n = 8)는 침구를 사용하여 22, 25, 27.5 또는 30 ° C에 개별적으로 수용했지만 12 : 12 시간의 대피소와 둥지 재료는 없습니다 : 어두운주기 (빛 : 06 : 00-18:00). . 2500ml/분. 마우스를 등록하기 전에 7 일 동안 적응시켰다. 녹음은 4 일 연속으로 수집되었습니다. 그 후, 마우스를 추가 12 일 동안 25, 27.5 및 30 ℃에서 각각의 온도에서 유지 한 후, 세포 농축 물을 첨가 하였다. 한편, 22 ℃에서 보관 된 마우스 그룹은이 온도에서 2 일 더 (새로운 기준선 데이터를 수집하기 위해) 더 많은 며칠 동안 보관 한 다음, 온도는 빛상의 시작 부분에서 격일마다 2 ℃의 단계에서 증가시켰다 ( 06:00) 그 후 30 ° C에 도달 할 때까지 온도를 22 ° C로 낮추고 이틀 동안 데이터를 수집했습니다. 22 ° C에서 2 일 더 녹음 한 후, 모든 온도에서 모든 세포에 스킨을 첨가하고, 둘째 날 (17 일) 및 3 일 동안 데이터 수집이 시작되었습니다. 그 후 (20 일), 중첩 재료 (8-10 g)를 광 사이클 (06:00)의 시작시 모든 세포에 첨가하고 3 일 동안 데이터를 수집 하였다. 따라서, 연구 종료시, 22 ℃에서 유지 된 마우스는이 온도에서 21/33 일 및 지난 8 일 동안 22 ℃에서 보관 한 반면, 다른 온도에서의 마우스는이 온도에서 33 일 동안 유지되었다. /33 일. 연구 기간 동안 마우스를 공급 하였다.
정상적인 체중과 DIO 마우스는 동일한 연구 절차를 따랐다. -9 일에, 마우스를 칭량하고, MRI 스캔하고, 체중 및 체중 조성에서 비슷한 그룹으로 나누었다. -7 일에, 마우스를 Sable Systems International (Nevada, USA)에서 제조 한 폐쇄 온도 제어 간접 열량 측정 시스템으로 옮겼다. 마우스는 침구와 함께 개별적으로 수용되었지만 둥지 또는 대피소 재료없이 수용 하였다. 온도는 22, 25, 27.5 또는 30 ° C로 설정됩니다. 1 주간의 순응 후 (-7 내지 0 일, 동물을 방해하지 않았다), 4 일 연속 (0-4 일,도 1, 2, 5에 도시 된 데이터)에 데이터를 수집 하였다. 그 후, 25, 27.5 및 30 ° C에 유지 된 마우스를 17 일까지 일정한 조건 하에서 유지시켰다. 동시에, 22 ° C 그룹의 온도는 빛 노출의 시작시 온도 사이클 (06:00 h)을 조정하여 격일로 2 ° C 간격으로 증가했습니다 (데이터는 그림 1에 나와 있습니다). . 15 일째에, 온도는 22 ℃로 떨어졌고, 이틀간의 데이터를 수집하여 후속 처리에 대한 기준 데이터를 제공 하였다. 17 일째에 모든 마우스에 피부를 첨가하고, 중첩 물질을 20 일째에 첨가 하였다 (도 5). 23 일째에, 마우스에 무게를 측정하고 MRI 스캐닝을 한 다음 24 시간 동안 단독으로 두었다. 24 일째, 마우스를 광주 기의 시작부터 금식하고 (06:00) 12:00 (6-7 시간의 금식)에 OGTT (2 g/kg)를 받았다. 그 후, 마우스를 각각의 sable 조건으로 되돌리고 둘째 날 (25 일)에 안락사시켰다.
DIO 마우스 (n = 8)는 정상적인 중량 마우스와 동일한 프로토콜을 따랐다 (위 및도 8에서 설명 된 바와 같이). 마우스는 에너지 소비 실험 전반에 걸쳐 45% HFD를 유지 하였다.
수증기 압력뿐만 아니라 VO2 및 VCO2는 셀 시간 상수가 2.5 분인 1Hz의 주파수에서 기록되었다. 음식과 물 섭취는 음식과 물 통의 무게의 연속 기록 (1 Hz)에 의해 수집되었습니다. 사용 된 품질 모니터는 0.002 g의 해상도를보고했습니다. 활동 수준은 3D XYZ 빔 어레이 모니터를 사용하여 기록되었고, 데이터는 240Hz의 내부 해상도로 수집되었으며, 매 초마다 0.25 cm의 효과적인 공간 해상도로 총 거리 (M)을 정량화하기 위해보고했습니다. 데이터는 SABLE Systems 매크로 통역사 v.2.41로 처리되어 EE 및 RER을 계산하고 이상치를 걸러냅니다 (예 : 허위 식사 이벤트). 매크로 통역사는 5 분마다 모든 매개 변수에 대한 데이터를 출력하도록 구성됩니다.
EE를 조절하는 것 외에도, 주변 온도는 포도당 대사 호르몬의 분비를 조절함으로써 식후 포도당 대사를 포함한 대사의 다른 측면을 조절할 수있다. 이 가설을 테스트하기 위해, 우리는 마침내 DIO 경구 포도당 부하 (2 g/kg)로 정상 체중 마우스를 도발하여 체온 연구를 완료했습니다. 방법은 추가 재료에 자세히 설명되어 있습니다.
연구가 끝나면 (25 일), 마우스를 2-3 시간 (06:00 시작) 동안 금식하고, 이소 플루 란으로 마취시키고, 복고성 정맥 천자에 의해 완전히 피를 흘렸다. 간에서 혈장 지질 및 호르몬 및 지질의 정량화는 보충 물질에 기술된다.
쉘 온도가 지방 분해, 사타구니 및 부고환 지방 조직에 영향을 미치는 지방 조직의 고유 변화를 유발하는지 여부를 조사하기 위해 출혈의 마지막 단계 후에 마우스로부터 직접 절제되었다. 보충 방법에 기술 된 새로 개발 된 생체 내 지방 분해 분석을 사용하여 조직을 처리 하였다.
갈색 지방 조직 (BAT)을 연구 종료 당일에 수집하고 보충 방법에 기술 된 바와 같이 처리 하였다.
데이터는 평균 ± SEM으로 표시됩니다. 그래프는 GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA)에서 생성되었으며 Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA)에서 그래픽이 편집되었습니다. 통계적 유의성은 그래프 패드 프리즘에서 평가되었고 쌍을 이루는 T- 검정, 반복 측정 한 일방 통행/양방향 ANOVA에 이어 Tukey의 다중 비교 테스트 또는 짝을 이루지 않은 일원 ANOVA에 이어 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 테스트되었습니다. 데이터의 가우스 분포는 테스트하기 전에 D 'Agostino-Pearson 정규성 테스트에 의해 검증되었습니다. 표본 크기는 "결과"섹션의 해당 섹션과 범례에 표시됩니다. 반복은 동일한 동물 (생체 내 또는 조직 샘플)에서 촬영 된 측정으로 정의됩니다. 데이터 재현성 측면에서, 에너지 소비와 사례 온도 사이의 연관성은 유사한 연구 설계를 갖는 다른 마우스를 사용한 4 개의 독립적 인 연구에서 입증되었다.
수석 저자 인 Rune E. Kuhre의 합리적인 요청에 따라 상세한 실험 프로토콜, 재료 및 원시 데이터를 사용할 수 있습니다. 이 연구는 새로운 독특한 시약, 트랜스 제닉 동물/세포주 또는 시퀀싱 데이터를 생성하지 않았습니다.
학습 설계에 대한 자세한 내용은이 기사에 연결된 Nature Research Report Abstract를 참조하십시오.
모든 데이터는 그래프를 형성합니다. 1-7은 과학 데이터베이스 저장소, 가입 번호 : 1253.11.sciencedb.02284 또는 https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284에 입금되었습니다. ESM에 표시된 데이터는 합리적인 테스트 후 Rune e Kuhre로 전송 될 수 있습니다.
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Seeley, RJ & MacDougald, OA 인간 생리학을위한 실험 모델로서 OA 마우스 : 주택 온도가 몇도 중요 할 때. Seeley, RJ & MacDougald, OA 인간 생리학을위한 실험 모델로서 OA 마우스 : 주택 온도가 몇도 중요 할 때. seeley, rj & macdougald, oa мыши 견들 weele weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley weeley, oa мокак деляля ф했다 ф했다 ф했다. знанение. Seeley, RJ & MacDougald, OA 인간 생리학을위한 실험 모델로서 OA 마우스 : 주택에서 몇 도가 차이를 만들 때. SEELEY, RJ & MACDOUGALD, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型 ： 当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ & MacDougald, OA мamgelley, rj & macdougald, oa как 디어 aaut hantrодель ф했다 физиологии человека : когда несколь운드 ¬ радусов dерер Dерер Dерер Dеререратера 탈. имезт юначение. Seeley, RJ & MacDougald, 인간 생리학의 실험 모델로서 OA 마우스 : 실온의 온도가 몇도 중요 할 때.국가 신진 대사. 3, 443–445 (2021).
Fischer, Aw, Cannon, B. & Nedergaard, J.“마우스 실험을 인간에게 번역하는 가장 좋은 주택 온도는 무엇입니까?”라는 질문에 대한 답변. Fischer, Aw, Cannon, B. & Nedergaard, J.“마우스 실험을 인간에게 번역하는 가장 좋은 주택 온도는 무엇입니까?”라는 질문에 대한 답변. Fischer, Aw, Cannon, B. & Nedergaard, J.“마우스 실험을 인간에게 전달하기위한 가장 좋은 실내 온도는 무엇입니까?”라는 질문에 대한 답변. Fischer, Aw, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案“将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？” Fischer, Aw, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. 및 Nedergaard J.는“마우스 실험을 인간에게 전달하기위한 최적의 쉘 온도는 무엇입니까?”라는 질문에 대한 답변입니다.예 : ThermoneUtral. 무어. 대사. 26, 1-3 (2019).
후 시간 : 10 월 -28-2022
